| Sumario: | La nanotecnologia és la clau de la propera revolució mèdica, ja que permet l'administració d'àcids nucleics per a la seva aplicació profilàctica i terapèutica en un ampli ventall de malalties, incloent-hi el càncer. Concretament, des de l'aprovació de les vacunes d’ARNm per a combatre la COVID-19, l'interès en el desenvolupament de nanovectors per l'administració de material genètic ha crescut exponencialment. Malgrat el seu innegable potencial encara existeixen barreres que cal superar per la implementació d'aquesta tecnologia. Entre d’altres, la ràpida eliminación dels vectors actuals i la seva falta d'especificitat a l'hora de transfectar les Cèl·lules Presentadores d'Antigen (CPA), són les que frenen considerablement el potencial d'aquesta estratègia. El disseny de noves plataformes que es dirigeixin a les cèl·lules immunitàries, generant una resposta controlada i eficaç és crucial per a l'acceptació de la tecnologia ARNm.
En vista de la problemàtica descrita, la present tesi planteja un doble propòsit. El primer objectiu engloba el disseny, síntesi i validació d'una nova família de vectors d'alliberament d’ARNm de naturalesa polimèrica. El segon objectiu se centra en la caracterització exhaustiva de la identitat biològica de les partícules desenvolupades i la seva possible aplicació en vacunació contra el càncer com a prova de concepte.
A través de la prevenció de la opsonització de les nanopartícules, s'espera controlar la interacció dels vectors amb el sistema biològic, assegurant l'alliberament específic de l’ARNm en el punt d'interès. El disseny racional d'aquesta plataforma es basa en la combinació de dos tipus de polímers; els poli (beta−aminoésteres) (pBAE) catiònics i les polisulfobetaïnes (pSBMA) zwitteriòniques. La nostra hipòtesi es fonamenta en la sinergia entre la càrrega positiva dels pBAE i les propietats antiadherents de la pSBMA, per a generar una formulació que permeti l'encapsulació de l’ARNm de manera eficient i asseguri el seu alliberament de forma dirigida. Tenint en compte aquest objectiu, s’incorpora un tercer element en les nanopartícules; un pèptid específic que interacciona amb un receptor expressat en les CPA. La integració d'aquest pèptid señal resulta en un increment de la transfecció de les cèl·lules que expressen el receptor complementari. Sinèrgicament, la component zwitteriònica assegura que el pèptid romangui accessible en termes estèrics, evitant l'emmascarament que provoquen les proteïnes adsorbides.
Finalment, com a prova de concepte, s’avalua la possible aplicació de les nanopartícules desenvolupades a estratègies tant profilàctiques com terapèutiques del càncer. Partint d'un estudi rigorós de la seva biodistribució, des de l'anàlisi d'acumulació en òrgans, fins a nivel cel·lular, es determina la farmacodinàmica de les partícules i la seva selectivitat per les CPA. Les evidències obtingudes reflecteixen l'eficiència de les partícules desenvolupades en termes de transfecció, conduint a la caracterització de les respostes humorals i cel·lulars generades després de la seva administració en models murins. Finalment, es confirma la validació del sistema dissenyat a través d'un experiment d'immunització i eficàcia anti-tumoral, en el qual es prova l'eficiència en la prevenció i reducció del tumor administrant les nanopartícules de manera profilàctica i terapèutica respectivament, així com la prevenció del desenvolupament de metàstasis.
En resum, els resultats obtinguts reflecteixen que un meticulós anàlisis de la interacció entre la identitat sintètica i biològica de les futures nanomedicinas és crucial per a la seva implementació.
|
|---|
